Huffman nổi tiếng với vai diễn trong Desperate Housewives và Transamerica. Trên truyền hình, bà đóng vai chính Dana Whitaker trong Sports Night, và là khách mời trong Frasier, The X-Files, The West Wing và Studio 60 on the Sunset Strip.Năm 2001 bà xuất hiện trên phim điện ảnh làm cho truyền hình Snap Decision cùng với Mare Winningham. Huffman cũng tham gia những phim điện ảnh như Raising Helen và Christmas with the Kranks. Năm 2003 bà là diễn viên chính trong loạt phim Out of Order.

Huffman dành một giải Emmy cũng như hai Giải SAGA cho vai diễn trong Desperate Housewives. Diễn xuất của Huffman trong Transamerica cũng được hoan nghênh và nhận được một Quả cầu vàng cho nữ chính cùng với đề cử Giải SAGA và Oscar nữ chính. Huffman cũng là một thành viên bỏ phiếu của AMPAS.[2]. Huffman cũng là đồng tác giả của cuốn sách cẩm nang A Practical Handbook for the Boyfriends. Bà là nữ diễn viên duy nhất xuất hiện đồng thời trong cả ba chương trình truyền hình của Âron Sorkin (Sports Night, The West Wing và Studio 60 on the Sunset Strip).

23 tháng 6 năm 2008, Huffman và chồng William H. Macy được công bố trong danh sách được gắn sao trên Đại lộ danh vọng Hollywood năm 2009.[3][4]

Felicity Huffman đang có dự định trở lại New York và Broadway.[5]